B站100万粉丝有多少收入 (bzhan1 肿瘤靶向药物治疗)

文章编号:4776 东方玄幻 2023-11-11 抑制剂 致死
致死

近日,首药控股宣布其新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动。一时间将大众的注意力吸引到基于合成致死理论的WEE1抑制剂上,上一个基于该理论的成功商业化药物是大名鼎鼎的PARP抑制剂(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂,PARPi)。随着PARPi在卵巢癌、三阴性乳腺癌(TNBC)等癌种的成功拓展,业内对合成致死理论的热情近年来开始不断高涨。

2021年4月,诺华与针对DNA损伤应答的公司Artios Pharma达成一项将合成致死与靶向放射治疗相结合的协议,合作金额超13亿美元。

2020年8月,吉利德与“合成致死”平台公司TangoTherapeutics达成进一步超60亿美元的战略合作,合作开发“合成致死”新靶点,这是双方继2018年的近17亿美元合作后的再次加码。

2020年5月,百时美施贵宝与“合成致死”精准疗法公司Repare Therapeutics达成近38亿美元的合作,双方合作开发“合成致死”新靶点。

今天,我们把视线移至已有产品成功商业化运作的“合成致死”理论赛道,并就PARP抑制剂WEE1抑制剂、PRMT5/MAT2A抑制剂等三类抑制剂的机理及在研产品进行汇总,供大家参考。

1、合成致死理论

合成致死(Synthetic lethality)理论由来已久,通俗来讲,指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年,美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现,具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活,而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡[1]。1946年,西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死”概念[2],用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。

科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合,如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活,那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B,使两者都失活,而健康的体细胞因为有正常的基因A,能够保证正常的生理功能的表达,不会受到药物的伤害,从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞 [3]。

基于合成致死原理的肿瘤治疗

原理很简单,但难点相信大家也能想得到。没有技术的突破,你很难找到合适的成对存在的合成致死基因。犹如好的逗哏必须得有好的捧哏才能合演一场成功的相声。突破在于PARP与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇,促进了PARP抑制剂的成功商业化上市,并在卵巢癌领域获得巨大成功,由此开启了基于“合成致死”理论进行药物开发的热潮。

2、PARP抑制剂概况

PARP与BRCA

在介绍PARPi之前,首先得介绍下PARP与BRCA的基本概念。PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因,包括BRCA1及BRCA2。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加,从而显著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症(胰腺癌、子宫内膜癌、腹膜癌及宫颈癌等)的风险。在人体内,BRCA可与PARP共同作用于同源重组(HR)修复通路,这种双保险组合,可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞,BRCA基因会突变,此时,人类如若开发出能够抑制PARP的药物,通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。特别是对于携带BRCA突变的肿瘤细胞,理论上对PARP抑制剂的敏感度会更高。

BRCA和PARP的合成致死示意图

已获批PARPi

目前,已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市,分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利,将这几款PARPi在卵巢癌领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下:

目前,奥拉帕利和尼拉帕利的适应症已经进入国家医保乙类目录,更好的惠及卵巢癌患者。同时,正如前文所说,PARPi不仅局限于卵巢癌领域,恒瑞已经针对氟唑帕利开展了26项临床研究,涉及小细胞肺癌、实体瘤、复发转移三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌、晚期胃癌等,其中4项进入III期临床。另外,豪森药业的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利正处于上市申报阶段。此外,国内英派药业、君实生物、迪诺医药、青峰药业等的PARP抑制剂也分别进入临床III、II期。国内PARP抑制剂竞争日显白热化,也足见基于合成致死原理进行研发的抗肿瘤药物的威力,也期望能够在其他的靶点上重塑PARPi的辉煌。

3、WEE1抑制剂概况

2021年7月8日,首药控股方面宣布,其研发管线中的新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动。SY-4835是首药控股自主研发的具有完全知识产权的1类小分子创新药,它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂,可用于治疗多种难治性的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫浆液癌等。目前在WEE1抑制剂上,国内鲜少有企业布局,除了首药控股外,还有英派药业、迪诺医药等。

WEE1与TP53

TP53 与 WEE1合成致死效应

WEE1 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员,可通过磷酸化 CDK 的 Thr14 和 Tyr15 位点来抑制 CDK 激酶的活性,进而抑制细胞进入有丝分裂。与 WEE1 形成合成致死效应的搭档是大名鼎鼎的 TP53。对于TP53,相信大家并不陌生, TP53 基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。正常情况下,当细胞的DNA受损时,P53蛋白会阻止细胞增殖而停止于G1/S期,直到损伤修复好后才能进入G2期,如不能修复则促进细胞凋亡。因此,TP53属于抑癌基因的范畴,在多种恶性肿瘤中会发生TP53突变,理论上,抑制WEE1,能够在多种癌症上显示抗肿瘤活性。

WEE1 在 G2/M 检查点中作用的示意图

WEE1抑制剂在研项目汇总

PARPi和WEE1抑制剂与化疗的增敏探索

目前,临床有多款 WEE1 抑制剂在研,进展最快的是 Adavosertib(AZD1775)。

Adavosertib在妇瘤领域中的浆液性子宫癌(USC)中效果非常不错。

USC非化疗药物数据对比

普通化疗对USC疗效较差,近年来,Her-2靶向治疗,抗血管生成药,酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合,以及我们今天所介绍的WEE1细胞周期调节剂,在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据。然而 Adavosertib 单药或联合用药均出现频率较高的不良事件,主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件, 对于Adavosertib 进一步的拓展蒙上了阴影。

Adavosertib 和ZN-c3 模型数据对比

据报道,Zentalis公司开发的ZN-c3的选择性比AZD1775更好,并且其可溶性比AZD1775 高35倍,可以减少患者间药物暴露的差异并限制AZD1775临床试验中观察到的毒性。有潜力成为Best in class的WEE1抑制剂[7],雄心勃勃的Zentalis计划于2021年Q3开始联合化疗的1/2期卵巢癌和骨肉瘤试验,以及作为子宫浆液性癌单一疗法的II期试验。让我们拭目以待其未来的数据。

4、PRMT5/MTAP抑制剂

近年来,也有企业布局了PRMT5/MTAP合成致死组合靶点。

PRMT5在基因表达、剪接和DDR中的作用模型

PRMT(蛋白质精氨酸甲基转移酶)能够使多种蛋白甲基化,并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。目前,已发现了11种PRMT家族的成员,主要的研究热点集中在PEMT5上。MTAP(methylthioadenosine phosphorylase,甲硫腺苷磷酸化酶)常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象,这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%~15%。

PRMT5和MTAP是合成致死组合

2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应。另外,有研究证明,MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)也敏感。因此,PRMT5抑制剂和MAT2A抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物。

在研PRMT5/MAT2A抑制剂项目汇总

目前,有多款PRMT5/MAT2A抑制剂正在临床试验中,其中不乏GSK、辉瑞等大药企的身影,也有Agios这类新兴生物制药公司。让我们期待在肿瘤靶向药物治疗领域,“合成致死”理论能够再下一城。

总结

近年来,免疫检查点抑制剂的成功商业化上市,让肿瘤免疫治疗一时风光无限,并不断改写各个癌种的标准治疗方案。而随着竞争的加剧,研发逐步进入适应症扎推、靶点重叠、药物形式雷同的me-too式境地。尤其是2021年7月2日,CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》,一时行业震动,而如何有效避开竞争的红海市场,寻找适合自己的差异化破局之法,将是一众药企最为核心的命题。

“合成致死”作为肿瘤治疗的新兴领域,引发了业内瞩目,只不过,国内一众企业目前多聚焦于已经商业化运作成功的PARPi的研发,鲜有突破创新者。当然,随着PARPi竞逐的激烈,WEE1抑制剂、PRMT 5/MTAP抑制剂的研发也会加速。让我们期待下一个基于合成致死原理的药品能够早日获批上市,造福更多患者。

参考文献

[1] Bridges, C.B., he origin of variations in sexual andsex-limited characters. Am.Nat., 1922. 56: p. 51-63.

[2] Dobzhansky, T., Genetics of natural populations;recombination and variability in populations of Drosophila pseudoobscura.Genetics, 1946. 31: p. 269-90.

[3] Cancer Science. 2020;111:774–782. DOI: 10.1111/cas.14311.

[4] CUNNINGHAM, A., SYNTHETIC LETHALITY: A NEW ANGLE FORCANCER THERAPY. 2017.

[3] http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2016.06.006.

[4] Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2171; doi:10.3390/ijms18102171.

[5] Phase II Study of the WEE1 Inhibitor Adavosertib in Recurrent Uterine Serous Carcinoma. https://doi.org/10.1200/JCO.20.03167.

[6] https://doi.org/10.1200/JCO.21.00288.

本文作者:Biotech前瞻 原题:《合成致死疗法行业概览》


本文地址: http://www.baiduxiaoshuo.com/article/93b1997e3d74097f25b0.html
百度一下,你就知道

全球领先的中文搜索引擎、致力于让网民更便捷地获取信息,找到所求。百度超过千亿的中文网页数据库,可以瞬间找到相关的搜索结果。

今日头条

该站点未添加描述description...

自动秒收录源码(zdmsl.com) - 网址导航自动分类目录自助链 - 网站自动收录提交源码

自动秒收录是一款免费分享优秀的网址的网站导航,支持自动收录、自动审核、自动分类目录、获取图标、SEO信息、网站截图等等强大的功能,您可以在这里自助在线授权。

饺子软件导航(jzapp.cn) - 全自动秒收录各种电脑手机软件工具源码官方网址

饺子软件导航免费自动秒收录各种软件的官方网址并免费提供各种在线工具、电脑软件、手机软件、网站源码、网络技术、的使用教程与资讯。

百度小说

该站点未添加描述description...

笔趣阁-好看的小说排行榜|免费全本小说|穿越小说免费小说

小说官网导航为书友提供好看小说导航最新免费阅读地址,并跳转到原创正版网站阅读。

小说排行榜_火星小说_完本小说免费下载,最新最热最好看的小说阅读网

火星小说网,提供最新最热的免费小说在线阅读,各种好看的小说排行榜,包括悬疑灵异小说,现代都市小说,热血青春小说,古代言情小说,强强小说,优质版权小说:灼灼风流、莲花楼、曾风流、借君胭脂色、天命出马仙、凶宅睡阴师、民间风水奇闻、一人一驴一狗去修仙。

小说_17K小说网|最新小说下载
		-17K小说网

17K小说网(17k.com)创建于2006年,原名一起看小说网,是中文在线旗下集创作、阅读于一体的在线阅读网站。我们以“让每个人都享受创作的乐趣”为使命,提供玄幻奇幻、都市言情、武侠仙侠、青春校园、穿越架空、惊悚悬疑、历史军事、爆笑同人、经典文学、二次元等在线阅读以及免费下载。

炫书网-全本小说,免费小说下载,TXT电子书下载,奇书网-选书网

炫书网提供:txt小说,手机电子书,TXT电子书免费下载是更新最快的小说网站欢迎书迷朋友访问.

首页
		_古风言情小说_最新古风言情小说_免费言情小说下载-四月天小说网

四月天小说网成立于2007年,是中文在线旗下古风女频原创小说网站。网站涵盖多类型古装言情小说,如古代重生,经商种田,架空历史等。倾力打造全新的福利体系,为新人作家提高更好的创作体系。用笔写下柔情,用心温暖诗篇,给你极致的阅读感受。

心理专家网_您身边的心理咨询导航

心理专家,您身边的心理咨询专家,本站提供专业的心理咨询服务,是来访者、心理咨询师、心理机构首选的在线心理咨询平台,多年品牌值得信赖,众多用户的选择!